宣武帝驾崩后，梁武帝派遣将领康绚在浮山（今安徽明光）拦截淮河，修筑堤坝，企图水淹寿春。

朝廷下诏，加封杨大眼为光禄大夫，率领大军镇守荆山（今安徽怀远西南），恢复了他的封邑。

后来，杨大眼与萧宝夤一同率军征伐淮堰（即康绚修筑的浮山堰），但未能攻克。

杨大眼没有强攻，而是改变策略，在淮堰上游开凿渠道，决堤放水，用水攻的方式冲毁了梁军的堤坝，成功击退梁军，凯旋而归。

因功，他被加封为平东将军。

延昌四年（515年），杨大眼以本将军的身份，出任荆州刺史。

荆州地区蛮族众多，时常作乱，历任刺史都头疼不已。

杨大眼到任后，采取了恩威并施的策略，迅速稳定了局势。

他常常用蒿草扎成人形，给它穿上青布衣服，然后拉弓射箭，以此威慑蛮族首领。他召集蛮族首领，指着草人说：“你们如果敢作乱，我就像这样，把你们全部射杀！”

北淯郡（今湖北房县）一带，有老虎为害，百姓苦不堪言。

杨大眼亲自上阵，搏虎杀虎，将老虎斩首，悬挂在穰城的集市上示众。

从此，荆州的蛮族再也不敢作乱，纷纷归附，称：“杨公是恶人，常做我们蛮族的样子来射我们，连深山里的老虎都逃不过他的手。”

杨大眼在荆州任职两年，威振蛮夷，荆州地区一片安宁。

神龟元年（518年），杨大眼在荆州刺史任上病逝，享年六十一岁。

杨大眼被贬营州时，妻子潘氏留在洛阳，期间颇有失行，与他人有染。

后来，杨大眼被起用为中山内史，他的侧室生女的丈夫赵延宝，将此事告知了杨大眼。

杨大眼大怒，将潘氏囚禁并杀害。

之后，他又娶了继室元氏。

杨大眼死后，长子杨甑生等人询问父亲的印绶在哪里，准备继承爵位。

当时元氏已经怀孕，她指着自己的肚子对杨甑生等人说：“开国爵位应当由我的儿子继承，你们这些婢女生的儿子，别想了！”

杨甑生等人听后，深以为恨，心中充满了怨恨。

杨大眼的灵柩准备运回洛阳时，一行人在城东七里处，扎营住宿。

到了夜里二更时分，杨甑生等人竟然打开了杨大眼的棺材，想要夺取父亲的尸体，据为己有。

赵延宝感到奇怪，上前询问，被杨征南一箭射杀。

元氏惊恐万分，跳入水中，杨征南又弯弓射向她。

杨甑生说：“天下岂有害母之人。”这才阻止了弟弟。

随后，他们抢走了杨大眼的尸体，让人骑在马上抱着，左右扶持着，叛逃前往襄阳，最终投奔了南梁。

荆州的百姓和官员畏惧杨甑生等人的骁勇，不敢奋力追赶。

《北史》评价他：“当世推其骁果，皆以为关张弗之过也。”

将他与三国名将关羽、张飞相提并论，足见其勇武之甚。

“南贼前后所遣督将，军未渡江，预皆畏慑。传言淮泗、荆沔之间有童儿啼者，恐之云‘杨大眼至’，无不即止。”

他的威名，甚至能让南朝小儿止啼，这在历史上是极为罕见的。

他“抚巡士卒，呼为儿子，及见伤痍，为之流泣。”

这种与士卒同甘共苦的精神，让他深得军心，部下都愿意为他效死力。

他虽然“不识字”，但却“恒遣人读书，坐而听之，悉皆记识。令作露布，皆口授之”，展现了出色的记忆力和口头表达能力。